横浜市立大学遺伝学講座の松本直通教授、浜松医科大学医化学講座の才津浩智教授、西新潟中央病院の亀山茂樹先生、園田真樹先生らの研究グループは、将来的に脳になる細胞に生じるGLI3及びOFD1の変異が、薬剤抵抗性のてんかん発作を引き起こす視床下部過誤腫の原因となることを発見した。これらの遺伝子変異によって、形態形成に重要な役割を果たしているShh（ソニックヘッジホッグ）シグナルが障害されることが強く示唆され、効果的な治療法の開発に寄与することが期待される。この成果は、アメリカ神経学会「Annals of Clinical and Translational Neurology」に公表された。
【研究成果のポイント】
本研究は、将来的に脳になる細胞の遺伝子変異が視床下部過誤腫の原因になることを明らかにしただけでなく、Shhシグナルの障害が視床下部過誤腫と関与していることを世界で初めて明らかにした。
本研究成果は、視床下部過誤腫の病態解明に貢献し、効果的な治療法の開発に寄与することが期待される。
【研究の背景】
視床下部過誤腫は、自律神経機能の調節を行う視床下部と呼ばれる脳の一部分に、先天的な奇形（過誤腫）が生じる病気である。ほとんどの視床下部過誤腫は、患者以外の家族には発病者がみられない弧発例であり、一部は他に手足や口腔の奇形を合併するパリスタ・ホール症候群や口顔面指症候群の一症状として認められる。本邦での患者数は不明で、北欧では20万人に1人と推定されている。
これまでに、将来的に脳になる細胞に変異が生じ、それが原因となって過誤腫ができる可能性が示唆されていた。過誤腫は脳組織とよく似た組織を有しており、過誤腫本体がてんかん発作の焦点になることがある。そのため、薬剤抵抗性のてんかん発作（代表的なものに笑い発作がある）の原因となり、またてんかん発作が続くことにより精神発達遅滞や行動異常が認められるため、早期の治療が必要になってくる。視床下部は脳の深いところに位置するため外科手術が困難だったが、共同研究者である西新潟中央病院の亀山茂樹先生らが開発した定位温熱凝固術等の治療法の開発によって外科手術が可能になった。
【研究の成果】
今回、研究グループは、視床下部過誤腫の原因を探るため、定位温熱凝固術施行時に採取した過誤腫組織と血液白血球からDNAを採取し、両者の遺伝子配列を比較することで過誤腫組織のみに認められる遺伝子変異を探索した。その結果、2例でGLI3遺伝子の、3例でOFD1遺伝子の過誤腫組織特異的な（血液白血球にはない）変異を同定した。
GLI3とOFD1遺伝子は、パリスタ・ホール症候群や口顔面指症候群の原因であり、GLI3は形態形成に重要な役割を果たしているShh（ソニックヘッジホッグ）シグナルを受けて標的遺伝子の転写を調節し、OFD1はShhシグナル調節の場である繊毛の形成に重要な役割を果たす。今回の実験により、見つかったGLI3遺伝子変異体が下流の標的遺伝子の転写を抑制していることが強く示唆される結果が得られた。また、OFD1遺伝子はX染色体に位置するが、OFD1変異は男児（X染色体が1本しかない）の過誤腫でのみ同定されたことから、GLI3遺伝子の変異によりOFD1遺伝子の機能が著しく低下することが予想される。また、5名の患者は、1名を除いて手足や口腔の奇形が認められなかったことから、将来的に脳になる細胞の一部にGLI3あるいはOFD1遺伝子の変異が生じることでShhシグナルが障害され、手足や口腔の異常といった全身の異常を伴わない形で視床下部過誤腫が形成されることが示唆された（参考図）。
【論文について】
◆ 発表雑誌
Annals of Clinical and Translational Neurology
◆ 論文タイトル
Somatic mutations in GLI3 and OFD1 involved in sonic hedgehog signaling cause hypothalamic hamartoma.
◆ 著者
Hirotomo Saitsu, Masaki Sonoda, Takefumi Higashijima, Hiroshi Shirozu, Hiroshi Masuda, Jun Tohyama, Mitsuhiro Kato, Mitsuko Nakashima, Yoshinori Tsurusaki, Takeshi Mizuguchi, Satoko Miyatake, Noriko Miyake, Shigeki Kameyama, Naomichi Matsumoto
【研究グループ】
本研究は、浜松医科大学医化学講座、横浜市立大学遺伝学講座、西新潟中央病院との共同研究で、下記の厚生労働科学研究委託費、日本医療研究開発機構委託費、日本学術振興会科学研究費補助金の共同研究により実施した成果である。
・難治性疾患実用化研究事業： 研究代表者 松本直通
・難治性疾患実用化研究事業： 研究代表者 加藤光広
・基盤研究（B）： 研究代表者 才津浩智
▼本件に関するお問い合わせ先
≪本資料の内容に関する問い合わせ≫
公立大学法人横浜市立大学 学術院医学群 遺伝学
教授 松本 直通
TEL: 045-787-2606
E-mail: naomat※yokohama-cu.ac.jp （送信の際に、※を＠にご変更ください。）
≪取材対応窓口、資料請求など≫
公立大学法人横浜市立大学 先端研究推進課
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