昭和大学（東京都品川区／学長：久光正）の小野賢二郎教授、木村篤史助教（医学部内科学講座脳神経内科学部門）と辻まゆみ教授（薬理科学研究センター）を中心とする研究グループは、アルツハイマー病の病因蛋白（Aβ）の一種であるAβ1-42毒性オリゴマーに対し、天然フラボノールのミリセチンが神経細胞保護効果を示し、アルツハイマー病の進行を抑制する可能性を示しました。
本研究成果は国際学術誌であるFree Radical Biology & Medicineにオンライン発表しました。
アミロイドβ蛋白（Aβ）の過剰な蓄積は、アルツハイマー病（Alzheimer's Disease: AD）の病因における主要なメカニズムの1つです。Aβの凝集・蓄積は、リン酸化タウを通じて最終的にはADにおける神経細胞死につながることが知られています。単量体のAβは凝集過程でより毒性の強いオリゴマーを形成しますが、特に高分子Aβオリゴマーの1つであるプロトフィブリルは、強い酸化傷害作用を持ちADの疾患修飾療法の標的になります。一方、ミリセチンは果物由来の天然フラボノールの1つで、強力な抗酸化作用を持つため、近年神経変性疾患に対する保護作用が注目されています。今回の研究の目的は、ヒト神経細胞モデルを用いて高分子Aβオリゴマーの神経毒性に対するミリセチンの保護効果の詳細なメカニズムを明らかにすることでした。
本研究では、まず単量体Aβをインキュベートし、高速液体クロマトグラフィーを用いて高分子Aβオリゴマーを精製分取しました。これをヒト神経細胞モデルである神経芽腫細胞（SH-SY5Y細胞）へ処置し複数の細胞アッセイで毒性機序を明らかにし、更にミリセチン処置を加え、その保護効果について検討しました。
すなわち、細胞生存率、活性酸素種（reactive oxygen species: ROS）産生の測定に加え、細胞膜機能（脂質過酸化能・流動性・細胞内Ca2+濃度・静止膜電位・細胞膜電気的抵抗）、ミトコンドリア（膜電位・ミトコンドリア局在活性酸素種・マンガン-スーパーオキシドジスムターゼ（MnSOD）・酸化還元型グルタチオン・アデノシン三リン酸濃度）の状態を評価しました。また、摂取されたミリセチンが血管から脳へと、血液脳関門という生体内バリアを通過できるかどうか、サル型血液脳関門細胞in vitroモデルを用いて検討しました。
高分子Aβオリゴマーにより、酸化傷害は増加し、細胞生存率は低下しました。また細胞膜でも強い酸化ストレスの増加があり、細胞膜の流動性や機能が低下することが分かりました。また、ミトコンドリア局在の活性酸素種も増加し、ミトコンドリアの機能低下に伴い、エネルギー産生低下や酸化ストレスに対する防御因子の減少も見られました。一方、ミリセチンはこれら酸化傷害と細胞生存率を改善し、Aβオリゴマーによる細胞傷害の要となる細胞膜やミトコンドリアにおいて酸化傷害を有意に抑制し、複数の機序で高分子Aβオリゴマーに対し保護的に働くことが分かりました。特に、ミリセチンは直接的に高分子Aβオリゴマーの酸化傷害を抑制するだけではなく、神経細胞が本来持つ抗酸化作用を強化し、間接的にも防御機構として働く可能性が示唆されました。また、脳血流関門モデルでは、ミリセチンが有意に血液脳関門を通過することが分かりました。これらの結果から、今後ミリセチンがADの進行に対する疾患修飾化合物として活用できる可能性が示唆されました。
本研究は、昭和大学医学部内科学講座脳神経内科学部門、薬理科学研究センター（木内祐二教授ら）、歯学部口腔生理学講座（井上富雄教授ら）、金沢大学脳老化・神経病態学（山田正仁名誉教授）、カリフォリニア大学ロサンゼルス校神経学（デービッド・B テプロフ名誉教授）との共同研究にて行われました。
■論文タイトル・著者情報
・雑誌名： Free Radical Biology & Medicine (Impact factor: 6.170)
・論文名： Myricetin prevents high molecular weight Aβ1-42 oligomer-induced neurotoxicity through antioxidant effects in cell membranes and mitochondria
（ミリセチンはミトコンドリア及び細胞膜の抗酸化作用を通じ、Aβ オリゴマー誘発神経毒性を抑制する）
・著者名： 木村篤史（1、2）、辻まゆみ（2）、安本太郎（1）、森友紀子（1）、小口達敬（2）、辻勇弥（2）、海野真一（2）、海野麻未（2）、西川徹（2）、中村史朗（3）、井上富雄（3）、木内祐二（2）、山田正仁（4）、D.B.テプロフ（5）、小野賢二郎（1）
（1）昭和大学医学部内科学講座脳神経内科学部門
（2）昭和大学薬理科学研究センター
（3）昭和大学歯学部口腔生理学講座
（4）金沢大学 大学院医薬保健学総合研究科 脳老化・神経病態学（脳神経内科学）
（5）Department of Neurology, David Geffen School of Medicine at UCLA
Atsushi Michael Kimura, Mayumi Tsuji, Taro Yasumoto, Yukiko Mori, Tatsunori Oguchi, Yuya Tsuji, Masakazu Umino, Asami Umino, Toru Nishikawa, Shiro Nakamura, Tomio Inoue, Yuji Kiuchi, Masahito Yamada, David B. Teplow, Kenjiro Ono
・DOI： (リンク »)
▼本件に関する問い合わせ先
・昭和大学 医学部 内科学講座 脳神経内科学部門 教授
小野 賢二郎（おの けんじろう）
TEL: 03-3784-8710
E-mail: onoken@med.showa-u.ac.jp
・昭和大学 薬理科学研究センター 教授
辻 まゆみ（つじ まゆみ）
TEL: 03-3784-8125
E-mail: tsujim@med.showa-u.ac.jp
▼本件リリース元
学校法人 昭和大学 総務部 総務課 大学広報係
TEL: 03-3784-8059
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